El primer anime de la serie sigue la historia del manga hasta el episodio 25, aunque desde el principio se notan algunas diferencias. Cuando los hermanos Elric y su amiga, Winry Rockbell, viajan a Rush Valley, donde aparece una alquimista llamada Dante, quien resulta ser la antagonista del anime, ya que no aparece en el manga.28 Varios siglos atrás, antes del comienzo de la serie, ella y Hohenheim habían creado una piedra filosofal y habían conseguido tener una especie de inmortalidad, transfiriendo sus almas de un cuerpo a otro, pero con el tiempo Hohenheim se comienza a sentir culpable de haber sacrificado tantas vidas y decide abandonar a Dante. Posteriormente, Dante utiliza a los homúnculos para que los hermanos Elric logren crear la piedra filosofal por ella.29
Cuando Scar trata de crear la piedra filosofal, ésta se transfiere al cuerpo de Alphonse, convirtiéndolo en el objetivo de Dante.30 Después de que el homúnculo Envy lo había secuestrado, Edward se dirige a rescatarlo, pero el homúnculo lo asesina, por lo que Alphonse utiliza la piedra para revivir a su hermano, pero desaparece en el proceso. Por otro lado, Dante intenta escapar, pero es asesinada por el homúnculo Gluttony. Edward, al haber sido revivido, decide dar su vida a cambio para traer de vuelta a su hermano; como resultado, Edward termina en un mundo paralelo mientras que Alphonse recupera su cuerpo. Separado de su hermano, Edward se interesa en aprender sobre cohetes, ya que cree que de esa forma podría regresar a su mundo.31 La historia del anime continúa en la película Fullmetal Alchemist: Conquistador de Shamballa, dándole un final definitivo. Debido a estas diferencias se creó una segunda serie de anime, Fullmetal Alchemist: Brotherhood, la cual ha sido más fiel a la historia del manga
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